Bioszimiláris készítményekről
Mi az a bioszimiláris gyógyszer?
A biológiai gyógyszerek élő sejtek segítségével előállított, nagy és bonyolult molekulák, például antitestek vagy hormonok (inzulin, növekedési faktorok stb.).
Egy bioszimiláris gyógyszer ugyanennek az eredeti biológiai készítménynek egy újonnan fejlesztett, nagyon hasonló „változata”, amelyet más gyártó fejleszt ki, miután az eredeti termék szabadalmi védelme lejárt.
Fontos: a bioszimiláris nem „olcsó másolat” vagy egyszerű generikum, mert biológiai gyógyszereknél a teljes azonosság gyakorlatilag lehetetlen, viszont nagyon szoros hasonlóságot kell tudni igazolni.
Miért nincs „klasszikus” generikum a biológiai gyógyszerekből?
A szintetikus, kismolekulájú gyógyszereknél (pl. egy egyszerű fájdalomcsillapító tabletta) a hatóanyag pontos kémiai szerkezete viszonylag könnyen lemásolható, ezért ott generikumról, és bioekvivalencia-vizsgálatról beszélünk.
A biológiai gyógyszerek ezzel szemben:
- élő sejtvonalakkal készülnek, nagyon összetett gyártási folyamatokkal;
- óriási, sokrétű szerkezetű molekulák (pl. antitestek), amelyeket analitikailag sem lehet teljes mértékben „lemérni”;
- a legkisebb eltérés a gyártásban is befolyásolhatja a működésüket vagy az immunreakciókat.
Ezért az egyszerű generikus megközelítés (csak vérszint-mérés, bioekvivalencia) nem elég, helyette egy átfogó, lépésről lépésre felépített „bioszimilaritási” programra van szükség.
Hogyan fejlesztenek bioszimiláris gyógyszert?
A fejlesztés lényege, hogy a bioszimiláris a lehető legjobban hasonlítson a kiválasztott referencia biológiai gyógyszerre, és bizonyítani kell, hogy nincs számottevő különbség a hatásosságban és a biztonságosságban.
A folyamat fő lépései:
- Referencia gyógyszer kiválasztása
A bioszimiláris fejlesztéshez mindig egy az Európai Gazdasági Térségben teljes dokumentációval engedélyezett biológiai referencia gyógyszert kell választani. A fejlesztés során döntően ehhez hasonlítják az új készítményt, ugyanazzal az adagolással és alkalmazási móddal. - Részletes laboratóriumi összehasonlítás
Először nagyon részletes fizikai-kémiai és biológiai vizsgálatok készülnek:- molekulaszerkezet, fehérjeszerkezet, módosítások (pl. glikozilációs mintázat),
- biológiai aktivitás (vagyis „ugyanúgy működik-e” sejtes rendszerekben),
- tisztaság, szennyeződések, aggregátumok.
Ezek a vizsgálatok adják az alapot: ha már itt jelentős különbségek látszanak, az egész bioszimiláris koncepció megkérdőjeleződik.
- Nem‑klinikai vizsgálatok (labor és állatkísérletek, ha kell)
A labor- és esetenként állatkísérletes vizsgálatok célja, hogy megerősítsék a hasonló hatásmechanizmust és biztonságosságot.
Ha a laboratóriumi hasonlóság nagyon erős, az állatkísérletek köre csökkenthető, de teljesen kihagyni csak indokolt esetben lehet. - Klinikai vizsgálatok embereken
A klinikai rész nem egy teljes „újrakezdés” az eredeti gyógyszerhez képest, hanem célzott összehasonlító program.
Jellemző elemek:- farmakokinetikai (PK) vizsgálatok: hogyan alakul a gyógyszer szintje a vérben, mennyi ideig marad a szervezetben;
- farmakodinámiás (PD) vizsgálatok: milyen biológiai hatásra számíthatunk (pl. gyulladásos markerek, sejtszámok);
- legalább egy, jól megtervezett klinikai vizsgálat a fő indikációban, ahol érzékeny klinikai végpontokkal igazolják a hasonló hatékonyságot és biztonságot
- Immunogenitás vizsgálata
Mivel a biológiai gyógyszerek fehérjealapúak, előfordulhat, hogy a szervezet ellenanyagokat termel ellenük, ami gyengítheti a hatást vagy mellékhatásokat okozhat. Ezért a bioszimiláris és a referencia immunogenitását is összehasonlítják, többnyire hosszabb követés során. A vizsgálatoknak úgy kell felépülniük, hogy „észrevennék”, ha lenne klinikailag jelentős különbség a két készítmény között.
Mikor lehet „egyszerűsíteni” a klinikai programot?
Elméletben lehetséges, hogy bizonyos esetekben ne legyen szükség nagy, hagyományos értelemben vett hatásossági klinikai vizsgálatra.
Ez akkor képzelhető el, ha:
- a laboratóriumi és biológiai hasonlóság rendkívül meggyőző;
- a PK/PD adatok gyakorlatilag átfednek a referencia termékkel;
- a készítmény tisztasága, segédanyagai nem vetnek fel többletkockázatot.
Ilyenkor a hatóság – egyedi mérlegeléssel – elfogadhat egy „egyszerűsített” klinikai programot, de ennek megítélése mindig esetről esetre történik.
Megjegyzés: A bioszimiláris gyógyszerek fejlesztése az elmúlt években óriásit fejlődött – és ezzel együtt a szabályozói gondolkodás is finomodik. Az új, friss EMA‑s „reflection paper” arról szól, hogy bizonyos bioszimilárisok esetében hogyan lehet tudatosan „karcsúsítani” a klinikai fejlesztési programot, anélkül, hogy ez a betegek biztonságát vagy a hatásosságot veszélyeztetné. Erről olvashattok a következő blog bejegyzésben.
Indikáció kiterjesztés: miért nem kell mindent újra bizonyítani?
Ha egy bioszimiláris az egyik javallatban meggyőzően bizonyította a hasonló hatékonyságot és biztonságosságot, akkor bizonyos feltételek mellett a referencia gyógyszer további, más indikációira is kiterjeszthető az engedély.
Ehhez tudományos magyarázat kell arra, hogy:
- ugyanaz a hatásmechanizmus áll a háttérben más betegségekben is, vagy az eltérés jól érthető;
- nincsenek olyan speciális biztonsági kérdések egy adott indikációban, amelyek új vizsgálatot tennének szükségessé.
Ez az indikáció‑extrapoláció az egyik kulcs ahhoz, hogy a bioszimiláris fejlesztés ne legyen feleslegesen hosszú és drága, miközben a betegek számára ugyanazt a klinikai biztonságot nyújtja.
Mit jelent ez a betegeknek és az egészségügynek?
A bioszimiláris fejlesztés célja, hogy a betegek olyan kezelésekhez jussanak, amelyek:
- hatásosságban és biztonságban a referencia biológiai gyógyszerhez hasonlóak;
- szigorú európai szabályozás alapján kerülnek forgalomba;
- gyakran kedvezőbb áron elérhetők, ami több beteg számára biztosíthat hozzáférést modern terápiákhoz, és enyhítheti az egészségügyi rendszerek terheit.
Összességében a bioszimiláris fejlesztés egy nagyon kontrollált, lépésről lépésre felépített folyamat, amelynek központi kérdése: sikerül‑e bizonyítani, hogy a „új” biológiai gyógyszer a gyakorlatban ugyanúgy viselkedik, mint a már jól ismert referencia készítmény – a betegek biztonságát mindvégig szem előtt tartva.
